Trịnh Duy Thuân là cháu của Trịnh Khắc Phục, công thần khai quốc tham gia cuộc khởi nghĩa Lam Sơn, người sách Thủy Chú, huyện Lôi Dương, nay là huyện Thọ Xuân, tỉnh Thanh Hóa.